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무스카린성 아세틸콜린 수용체

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목차

1. 개요

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 아세틸콜린(ACh)에 의해 활성화되는 수용체로, 뇌, 신경근 접합부, 자율신경절, 심장, 폐 등 다양한 부위에 분포하며, 신호 전달 기전으로 G 단백질을 사용하는 대사성 수용체이다. 이 수용체는 M1부터 M5까지 5가지 하위 유형으로 분류되며, 각각 Gq 또는 Gi/o 단백질과 결합하여 세포 내 칼슘 조절, cAMP 생성 억제 등 다양한 생리적 효과를 나타낸다. 무스카린성 수용체는 자율신경계의 회복, 신경절 이후 뉴런, 신경 분포 조직, 중추신경계, 신경근 접합부 등에서 다양한 기능을 수행하며, 파킨슨병 치료, 동공 확장, 멀미 예방, 만성 폐쇄성 폐 질환 치료 등 약리학적 응용 분야에서도 활용된다. 최근에는 정신 분열증 치료를 위한 새로운 약물 개발에도 사용되고 있다.

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무스카린성 아세틸콜린 수용체
개요
유형막단백질
하위 단위당단백질
식별
기호CHRM1
CHRM2
CHRM3
CHRM4
CHRM5
앙트레즈'5520'
'5521'
'5522'
'5523'
'5524'
OMIM'118480'
'118490'
'118500'
'118510'
'118511'
UniProt'P11229'
'P08172'
'P20309'
'P08173'
'P08483'
기타
약물 표적무스카린 효능제 및 무스카린 길항제
관련 질병알츠하이머병
파킨슨병
정신분열증
양극성 장애
추가 정보
외부 링크RCSB 단백질 데이터 뱅크
'PubChem'
설명
정의무스카린에 선택적으로 결합하는 아세틸콜린 수용체

2. 기능

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 뇌, 신경근 접합부, 자율신경절 등에서 신경전달물질인 아세틸콜린과 결합하여 다양한 기능을 수행한다.

아세틸콜린은 자율신경계의 부교감신경 부분에서 신경분포 조직과 신경절 이후 뉴런의 접합부에 사용되는 신경전달물질이며, 무스카린성 수용체는 신경 분포 조직의 중요한 수용체이다. 교감신경계에서 땀샘의 수용체는 무스카린성 유형이다.[1] 또한 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 신경근 접합부의 체세포 뉴런 시냅스전 막에도 존재하며, 아세틸콜린 방출 조절에 관여한다.

2. 1. 회복 수용체

아세틸콜린은 자율신경절 내에서 항상 신경전달물질로 사용된다. 신경절 후 뉴런의 니코틴성 수용체는 해당 뉴런의 초기 빠른 탈분극(빠른 EPSP)을 담당한다. 그러나 자극으로부터 신경절 후 뉴런의 회복을 나타내는 후속 과분극(IPSP)과 느린 탈분극(느린 EPSP)은 각각 M2 및 M1 유형의 무스카린성 수용체에 의해 매개된다.

2. 2. 신경절 이후 뉴런

아세틸콜린은 자율신경계의 부교감신경 부분에서 신경분포 조직과 신경절 이후 뉴런의 접합부에 사용되는 신경전달물질이며, 무스카린성 수용체는 신경 분포 조직의 중요한 수용체이다.

2. 3. 신경 분포 조직

교감신경계에서 땀샘의 수용체는 무스카린성 유형이다.[1] 부신 수질의 크롬친화성 세포에서 끝나는 일부 신경절전 신경은 에피네프린과 노르에피네프린을 혈류로 분비한다.[1] 부신 수질에서 아세틸콜린이 신경전달물질로 사용되며, 수용체는 니코틴 유형이다.[1] 체성신경계는 신경근 접합부에서 아세틸콜린에 대한 니코틴 수용체를 사용한다.[1]

2. 4. 상위 중추신경계

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 국소 신경계 전반에 걸쳐 시냅스 전후 위치에 분포한다. 교감 뉴런의 시냅스후 수용체가 부교감 신경계의 교감 효과 억제를 가능하게 한다는 증거가 있다.[1]

2. 5. 신경근 접합부의 시냅스전 막

아세틸콜린은 뇌, 신경근 접합부, 자율 신경절에서 발견되는 신경전달물질이다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 신경근 접합부의 체세포 뉴런 시냅스전 막에도 존재하며, 아세틸콜린 방출 조절에 관여한다.

3. 무스카린성 수용체의 형태

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 G 단백질을 신호 전달 기전으로 사용하는 대사성 수용체의 일종이다. 이러한 수용체에서 신호 전달 분자(즉, 리간드)는 7회 통과 막 단백질을 갖는 단량체 수용체에 결합한다. 이 경우 리간드는 아세틸콜린(ACh)이다. 이 수용체는 G 단백질로 알려진 세포 내 단백질에 결합되어 세포 내 정보 전달 연쇄 반응을 시작한다.[6]

4. 수용체 하위 유형

무스카린성 아세틸콜린 수용체는 M1, M2, M3, M4, M5의 다섯 가지 하위 유형으로 분류된다.[5] 이들은 약리학적 특성과 결합하는 G 단백질의 종류에 따라 구분된다. M1, M3, M5 수용체는 Gq 단백질과 결합하여 세포 내 칼슘 농도를 증가시키는 반면,[6] M2, M4 수용체는 Gi/o 단백질과 결합하여 cAMP 농도를 감소시킨다.[6] 각 수용체 유형은 신체 내 분포와 기능이 다르다.

무스카린성 아세틸콜린 수용체의 G 단백질 결합
유형PTX 반응CTX 반응이펙터
M1아니요
(예)		아니요
(예)		Gq
(Gi), (Gs)
M2예아니요Gi
M3아니요아니요Gq
M4예?Gi
M5아니요?Gq


4. 1. 분류

선택적인 방사성 표지 작용제 및 길항제를 사용하여 M1-M5 (대문자 M과 아래 첨자 숫자 사용)로 명명된 다섯 가지 하위 유형의 무스카린성 수용체가 결정되었다.[5] M1, M3, M5 수용체는 Gq 단백질과 결합하는 반면, M2 및 M4 수용체는 Gi/o 단백질과 결합한다.[6]

피렌제핀은 무스카린성 길항제(ACh의 효과 감소)로, 다른 아형보다 M1 수용체에서 훨씬 더 강력하다.

4. 2. 유전적 차이

유전학자들과 분자 생물학자들은 무스카린성 수용체를 암호화하는 것으로 보이는 5개의 유전자, 즉 m1-m5를 특징지었다. 이들은 약리학적 유형 M1-M5를 암호화한다. m1 및 m2 수용체는 M1 및 M2 수용체 단백질의 부분적 서열 분석을 기반으로 결정되었다. 다른 수용체들은 생물 정보학 기술을 사용하여 상동성을 검색하여 발견되었다.

4. 3. G 단백질의 차이

G 단백질은 수용체의 기능에 중요한 알파 소단위를 포함하며, Gs, Gi, Gq, G12/13의 네 가지 주요 형태가 있다.[7] 무스카린성 수용체는 결합하는 G 단백질에 따라 다르며, 이는 수용체 유형과 어느 정도 연관되어 있다. G 단백질은 콜레라 독소(CTX)와 백일해 독소(PTX)에 대한 감수성에 따라서도 분류된다.[8]

Gs와 Gi의 일부 아형(Gαt 및 Gαg)은 CTX에 감수성이 있다. Gi만 PTX에 감수성이 있으며, Gi의 한 아형(Gαz)은 면역력이 있다. 또한, 작용제와 결합된 경우에만 PTX에 일반적으로 민감한 G 단백질도 CTX에 감수성이 있게 된다.[8]

다양한 G 단백질 소단위는 이차 전달자에 다르게 작용하여 인산화 효소를 상향 조절하고 cAMP를 하향 조절하는 등 다양한 역할을 한다. 무스카린성 수용체 유형과의 강한 상관관계로 인해 CTX와 PTX는 이러한 수용체를 조사하는 데 유용한 실험 도구이다.[8]

무스카린성 아세틸콜린 수용체의 G 단백질 결합
유형PTXCTX이펙터
M1아니요
(예)		아니요
(예)		Gq
(Gi)
(Gs)
M2예아니요Gi
M3아니요아니요Gq
M4예?Gi
M5아니요?Gq


4. 4. M1 수용체

신경절에서 느린 EPSP를 매개하며,[28] 외분비샘과 중추신경계(CNS)에 주로 분포한다.[29][30]

주로 Gq 클래스의 G 단백질에 결합하며,[31] 이는 포스포리파아제 C를 활성화하고, 이노시톨 삼인산과 세포 내 칼슘을 증가시킨다. 이렇게 결합된 수용체는 CTX 또는 PTX의 영향을 받지 않는다. 그러나 Gi(cAMP 감소 유발)와 Gs(cAMP 증가 유발)도 특정 조직에서 상호작용하며, 각각 PTX와 CTX의 영향을 받는 것으로 나타났다.

4. 5. M2 수용체

M2 무스카린성 수용체는 심장과 폐에 위치한다. 심장에서 이 수용체는 심박수를 정상적인 기준 동율동보다 늦추는 작용을 하며, 탈분극 속도를 늦춘다. 인간의 경우, 휴식 상태에서는 미주신경 활동이 교감신경 활동보다 우세하다. 따라서 M2 수용체 억제(예: 아트로핀에 의한)는 심박수 증가를 유발한다. 또한 심방 심근의 수축력을 적당히 감소시키고, 방실 결절(AV node)의 전도 속도를 감소시킨다. 또한 심실 근육의 수축력을 약간 감소시키는 역할도 한다.

M2 무스카린성 수용체는 Gi형 수용체를 통해 작용하며, 이는 세포 내 cAMP 감소, 전압 개폐형 Ca2+ 채널 억제, K+ 유출 증가를 유발하여 일반적으로 억제성 효과를 나타낸다.

4. 6. M3 수용체

아세틸콜린은 뇌, 신경근 접합부, 자율 신경절에서 발견되는 신경전달물질이다. M3 무스카린성 수용체는 신체의 여러 곳에 위치해 있는데, 혈관과 폐의 평활근, 그리고 여러 분비샘에서 발견된다. M3 수용체는 Gq 결합 수용체이며 세포 내 칼슘 증가를 매개하므로 일반적으로 기관지 수축 및 요실금과 같이 평활근 수축을 유발한다.[32]

그러나 혈관과 관련하여, 혈관 내피 세포의 M3 활성화는 산화 질소의 합성을 증가시키고, 이는 혈관 확장을 일으켜 인접한 혈관 평활근 세포로 확산되어 이완을 유발한다. 이러한 현상은 부교감 신경 흥분제가 혈관 긴장과 세기관지 긴장에 미치는 역설적인 효과를 설명한다. 실제로, 혈관 평활근의 직접적인 자극은 혈관 내피가 손상된 질병에서 M3이 혈관 수축을 매개한다.[33]

M3 수용체는 또한 침샘을 비롯한 신체의 다른 여러 분비샘에서도 발견되며 분비를 촉진하는 데 도움이 된다.

M1 무스카린성 수용체와 마찬가지로, M3 수용체는 Gq 계열의 G 단백질로, 신호 전달 경로로서 포스포리파아제 C를 상향 조절하고, 따라서 이노시톨 삼인산 및 세포 내 칼슘을 증가시킨다.[6]

4. 7. M4 수용체

M4 수용체는 중추 신경계에서 발견된다. 또한 말초 조직의 적혈구 전구 세포에 위치하며, cAMP 경로를 조절하여 적혈구 전구 세포의 분화를 조절한다. M4 수용체를 표적으로 하는 치료법은 골수형성이상 증후군과 에리스로포이에틴에 반응하지 않는 빈혈을 치료한다.[34][35][36]

M4 수용체는 Gi 수용체를 통해 작용하여 세포 내 cAMP를 감소시키며, 따라서 일반적으로 억제 효과를 생성한다. 무스카린성 작용제에 의해 자극받으면 기관지 경련이 발생할 수 있다.

4. 8. M5 수용체

M5 수용체의 위치는 잘 알려져 있지 않다.

M1 및 M3 무스카린성 수용체와 마찬가지로 M5 수용체는 Gq 클래스의 G 단백질과 연결되어 신호 전달 경로로서 인산화효소 C를 상향 조절하고, 따라서 이노시톨 삼인산 및 세포 내 칼슘을 상향 조절한다.

5. 약리학적 응용

리간드는 mAchR을 표적으로 하는 치료제로, 파킨슨병 치료를 위한 비선택적 길항제,[37] 아트로핀(동공 확장), 스코폴라민(멀미 예방), 이프라트로피움(COPD 치료) 등이 임상적으로 사용되고 있다.[4][38]

2024년, 미국 FDA는 자노멜린(M1/M4 무스카린성 아세틸콜린 수용체 효능제)과 트로스피움(말초 제한적 범-mAChR 길항제)을 결합한 복합 약물인 KarXT(Cobenfy)를 정신 분열증 치료제로 승인하였다.[39] 이 약물은 치료 저항성이 없는 중등도에서 고도의 중증 환자를 대상으로 한 초기 임상 시험에서 다른 항정신병 약물과 유사한 효능(PANSS에서 20점 개선 대 위약 10점 개선)을 보였으며, 부작용 프로파일은 현저하게 달랐다(대사 효과, 저혈압, 체중 변화 또는 EPS 발생률이 매우 낮았으며, 메스꺼움과 변비가 중간 정도 보고되었다). 다른 항정신병 약물과의 병용, 치료 저항 환자에서의 사용, 또는 다른 약물과의 직접 비교에 대한 임상 시험은 아직 발표되지 않았다. KarXT는 무스카린성 작용 기전을 사용하는 최초의 승인된 항정신병 약물이며, 현재 많은 다른 약물들이 개발 중에 있다.[39]

참조

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[2] 간행물 Physiology, Muscarinic Receptor http://www.ncbi.nlm.[...] StatPearls Publishing 2024-06-07
[3] 논문 Muscarinic acetylcholine receptors http://www.bentham-d[...] 2020-04-10
[4] 서적 Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates
[5] 논문 International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors http://pharmrev.aspe[...] 1998-06
[6] 논문 Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers 2011-08
[7] 논문 Diversity of G proteins in signal transduction 1991-05
[8] 논문 Transfected m2 muscarinic acetylcholine receptors couple to G alpha i2 and G alpha i3 in Chinese hamster ovary cells. Activation and desensitization of the phospholipase C signaling pathway http://www.jbc.org/c[...] 1993-03
[9] 서적 Essentials of Medical Pharmacology Jaypee Brothers, Medical Publishers
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[11] 논문 Graded persistent activity in entorhinal cortex neurons 2002-11
[12] 논문 Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder Wiley 2006-07
[13] 논문 M1 receptor activation is a requirement for arecoline analgesia 2001
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[33] 서적 Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics https://archive.org/[...] McGraw-Hill
[34] 논문 Muscarinic acetylcholine receptor regulates self-renewal of early erythroid progenitors 2019-09
[35] 논문 CRISPR screening in human hematopoietic stem and progenitor cells reveals an enrichment for tumor suppressor genes within chromosome 7 commonly deleted regions 2022-01
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[39] 논문 FDA approves first schizophrenia drug with new mechanism of action since 1950s https://www.nature.c[...] 2024-09-26
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[41] 논문 Muscarinic acetylcholine receptors http://www.bentham-d[...] 2020-04-10
[42] 서적 Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates


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